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对照新版GMP对铝塑复合盖(含铝盖)处理方式及设备的探讨

发布时间:07-29  

编者按:?该文是作者对新版《药品生产质量管理规范》(征求意见稿)中涉及到铝塑复合盖(含铝盖)处理问题的探讨,为迎接新版GMP的实施,欢迎广大读者来稿,对其相关问题从进一步探讨。本网。


摘要:探讨探讨新版GMP下铝塑复合盖(含铝盖)的灭菌处理方式及设备的选择,使轧盖工序符合在B级背景下的A级洁净区完成。


关键词:下铝塑复合盖;铝盖;处理方式;设备;灭菌,新版GMP,


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铝塑复合盖(含铝盖)作为无菌粉针剂生产的主要包材,为了确保其满足GMP要求,必须经过相应的处理。按现行的98版GMP,非最终灭菌药品轧盖工序的最低要求是在十万级的洁净度下完成,因而,目前各制药企业对铝塑复合盖(含铝盖)的处理方式不尽相同,无统一标准。如:有的经紫外线照射后,通过传递窗进轧盖操作区;有的经臭氧灭菌消毒;有的经电热烘箱加热消毒性灭菌处理。即将颁布的新版GMP(目前为征求意见稿,以下简称新版GMP),对无菌药品的生产提出了更高的要求:引入了“动态洁净度”指标,要求每一步生产操作的环境都应达到适当的动态洁净度标准,要求洁净区的设计必须符合相应洁净度要求,包括达到“静态”和“动态”的标准,其将无菌药品生产所需的洁净区分为A级、B级、C级和D级四个级别。对非最终灭菌的无菌药品生产,将轧盖前的产品视为处于未完全封闭状态,轧盖工序要求在B级背景下的A级洁净区完成。基于新版GMP对生产操作要求的提高,我们有必要对铝塑复合盖(含铝盖)的处理方式及设备进行探讨。 ??


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1新版GMP对铝塑复合盖(含铝盖)处理的要求


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1.1?98版GMP与新版GMP对无菌药品生产所需的洁净要求


新版GMP将无菌药品生产所需的洁净区分为4个级别:A级、B级、C级和D级,对无菌生产区的洁净度提出了“静态”和“动态”的要求;而现行的98版GMP中是将药品生产洁净区的空气洁净度分为四个级别:100级、10000级、100000级和300000级,以静态指标为主。具体如表1、表2、表3所示。





1.2?98版GMP与新版GMP对非最终灭菌的无菌制剂所需的洁净要求对比


新版GMP中对于非最终灭菌的无菌制剂的要求较98版GMP有质的区别,要求明显提高。具体如表4所示。





从表4对比中可知:由于新版GMP要求铝塑复合盖(含铝盖)在B级背景下的A级洁净区进行轧盖,这就要求铝塑复合盖(含铝盖)在进入B级背景下的A级洁净区之前进行相应处理并达到相应的标准,即使其粒子、浮游菌、沉降菌、表面微生物这四项指标达到要求。较目前在十万级洁净区完成轧盖操作要求有了跳跃式的提高,这对我们在选择铝塑复合盖(含铝盖)处理工艺和设备时,提出了新的要求。


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2传统的铝塑复合盖(含铝盖)处理方式及其比较


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?在讨论上述课题前,我们有必要回顾一下目前常用的铝塑复合盖(含铝盖)处理方式,通过回顾和对比,去寻找在新版GMP下较好的铝塑复合盖处理方式和相应设备。


2.1?用电热烘箱处理


用电热烘箱处理的方式实厲干热灭菌。干热灭菌原理:利用热力因子,通过脱水干燥使蛋白质氧化、变性、炭化和电解质浓缩中毒而使微生物死亡,是一种物理消毒灭菌的方法。物品在电加热烘箱内加热到一定温度并保持一段时间,以达到杀死微生物的目的。过去,对普通铝盖使用双扉烘箱处理,只是作去铝盖表层油,并相应作消毒处理。近几年,也有将铝盖送入热风循环烘箱120℃保温2h灭菌处理。虽然,这种方式能达到灭菌效果,但其不适用于铝塑复合盖的灭菌处理。


随着科技发展,铝塑复合盖以其易拉性、密封性、美观性和实用性的优势,逐步取代了普通铝盖。当用上述方法作灭菌处理的话,加热温度会使铝塑盖的塑体部分变形和融化。有企业对铝塑复合盖处理方法有:一种为用纯化水清洗后,再经70-80℃烘箱烘干;另一种为用洁净酒精浸泡后,再经50℃烘箱烘干。目前对铝塑复合盖经纯化水漂洗后加热烘干的消毒方式,其可靠性还得不到科学的验证,更谈不上灭菌;而经酒精浸泡后烘干处理的方式,只是作消毒,而不是灭菌,同时,因其在生产过程中需要使用酒精溶液,操作需在防爆区域完成。


2.2用紫外线照射处理的方式


通过紫外线的照射,破坏及改变微生物的DNA(脱氧核糖核酸)结构,使细菌当即死亡或不能繁殖后代,达到杀菌的目的。紫外线杀菌属于纯物理消毒方法,具有简单便捷、广谱高效、无二次污染、便于管理和实现自动化等优点,一般在一定的空间安装紫外线灯管用以消毒。用紫外线消毒时必须使用照射剂量达到杀灭目标微生物所需的照射剂量。对照射剂量有着一定要求:杀灭一般细菌繁殖体时应使达到?10000uW·s/cm2;杀灭细菌芽胞时应达到100000uW·s/cm2;病毒对紫外线的抵抗力介于细菌繁殖体和芽胞之间;在消毒的目标微生物不详时不应低于100000uW·s/cm2。照射剂量是所用紫外线灯在照射物品表面处的照射强度和照射时间的乘积。因此,根据紫外线光源的辐照强度,可以计算出需要照射的时间。


消毒铝塑复合盖(含铝盖)时,通常是将铝盖拆包后,分散在消毒区域中用紫外线照射2~12h,以达到消毒目的。由于,紫外线照射强度与照射半径的平方成反比,杀菌能力随照射距离的增加而减小,紫外线灯的安装位置限制了消毒空间,穿透力又受湿度和死角限制,不能全面消毒,尤其对铝塑复合盖贮盘内层和中间的部分是难以消毒。紫外线灯照杀菌原理主要抑菌、杀菌的种类有限,所能达到的洁净度也有限,更不要谈其灭菌。


2.3用甲醛熏蒸法处理


甲醛杀灭微生物的机制主要是烷基化作用,甲醛分子中的醛基可与微生物蛋白质和核酸分子中的氨基、羧基、羟基、巯基等发生反应,从而破坏生物分子的活性,致死微生物。甲醛是一种灭菌剂,对所有的微生物都有杀灭作用,包括细菌繁殖体、芽孢、真菌和病毒。甲醛气体灭菌效果可靠,使用方便,对消毒、灭菌物品无损害。


使用甲醛消毒箱进行对铝塑复合盖(含铝盖)进行消毒,先通入甲醛气体,持续一段时间。然后通入空气,除去甲醛气体,同时需中和残留甲醛。整个过程消毒时间超过5h。


虽然甲醛熏蒸灭菌效果强,但残留甲醛不易自然排出,过程耗用时间长,效率较低,且成本较高、非广谱杀菌。同时,甲醛薰蒸残留的二次污染,其残留聚合物严重污染环境,影响药品质量,损害操作人员健康。


2.4用臭氧灭菌法处理


臭氧在常温、常压下分子结构不稳定,很快自行分解成氧气(O2)和单分子氧原子(O),后者具有很强的活性,对细菌有极强的氧化作用,能破坏细菌细胞膜,将其杀死,多余的氧原子则会重新结合成为普通氧气(O2),不存在任何有毒残留物,是无污染的消毒剂。臭氧又是一种广谱杀菌剂,可杀灭细菌繁殖体、芽孢、病毒、真菌等,可破坏肉毒杆菌毒素。


臭氧灭菌箱运用独特的高效循环技术,将腔内气体通过内循环泵级入臭氧发生器内,形成洁净的臭氧气体后,重新充入腔体内,在利用内式循环累加迅速提高臭氧在单位时间内的浓度。臭氧气体分布均匀,最大效力地发挥了臭氧渗透灭菌的能力,避免了消毒灭菌死角。与此同时,设备还采用了臭氧与负离子联合灭菌,大大提高了灭菌效果。通常,用臭氧消毒箱对铝塑复合盖(含铝盖)进行消毒灭菌,臭氧浓度为大于20ppm,消毒时间为2h/批。


臭氧作为无污染消毒剂,它既能消毒又能灭菌,特别适用于不能高温消毒的物品。因臭氧气体在空间能四处扩散,无消毒死角,用该方法消毒灭菌,操作简便、安全可靠,并且适应自动化管理控制。该种灭菌方式的高效率洁净和无二次污染,其广谱溶菌使各种洁净级别都能达标,是科学、可靠和实用的灭菌方式。


2.5用环氧乙烷灭菌法处理


环氧乙烷可以与蛋白质上的羧基(-COOH)、氨基(-NH2)、硫氢基(-SH)和羟基(-OH)发生烷基化作用,造成蛋白质失去反应基因,阻碍蛋白质的正常化学反应和新陈代谢,从而导致微生物死亡。环氧乙烷还可抑制生物酶活性。环氧乙烷的穿透性很强,可以穿透微孔,达到产品内部相应的深度,从而提高灭菌效果。目前医疗器械广泛采用环氧乙烷进行灭菌。


环氧乙烷灭菌器是在一定的温度、压力和湿度条件下,用环氧乙烷气体对封闭在灭菌室内的物品进行低温熏蒸灭菌的专用设备。温度升高增强杀菌作用,对大多数对热不稳定的物品常用温度约55℃。干燥微生物必须给予水分湿润才能杀灭,常用的消毒剂相对浓度40%~60%,消毒时间6~24h。环氧乙烷灭菌器必须安装在通风良好、远离火源和静电的地方,以排风设备更换房间内的空气。使用专用的排气管道,排出的残余气体经无害化解析处理后,灭菌物品中残留环氧乙烷<15.2?mg/m3,灭菌环境中其浓度<2?mg/m3


用环氧乙烷灭菌,具有杀菌广谱、穿透性强(对布类、纸箱、聚乙烯薄膜均能穿透)、灭菌彻底、对物品无损害、灭菌后物品易于保存等优点。但环氧乙烷是易燃易爆的有毒气体,分子式为C2H4O,具有芳香的醚味,在室温条件下,很容易挥发成气体,当浓度过高时可引起爆炸。所以使用时要特别注意环氧乙烷的安装、使用操作、贮存的安全。


2.6用铝盖清洗机处理


基于湿热灭菌原理,物品在灭菌器内利用压力蒸汽或其他湿热灭菌介质杀死微生物,为热力灭菌中最有效、使用最广泛的方法。因饱和水蒸气潜热大,穿透力强,容易使蛋白质变性或凝固,该法不仅灭菌效果可靠,而且也能降低杀菌温度,缩减作用时间,是药物制剂生产过程中最常用的灭菌方法。湿热灭菌法一般采用121℃,灭菌时间20-30min;根据物品的性质,也可选择115.5℃,30min灭菌或126.5℃,15min灭菌。如遇产品对热极为敏感时,可适当降低湿热灭菌的温度,但要求采取特别的措施以确保获得足够的无菌保证值,除用生物指示剂进行验证外,还必须在生产过程中,连续地、严格地对微生物进行监控,证明灭菌后无菌保证值不低于设定的标准。


全自动铝盖清洗机是铝塑复合盖(含铝盖)清洗和灭菌的设备,可以在同一容器内进行漂洗、灭菌、干燥、冷却和出料全过程连续操作,其清洗主要依靠气流冲击,转鼓可静止或慢速旋转而清洗效率极高,清洗过程对铝塑复合盖(含铝盖)无损伤。且出料口加大,出料时避免铝盖的挤压和损伤。这里还要叙述的二个问题是:?其灭菌是采用湿热灭菌法,而干燥则采用真空干燥法。


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3按新版GMP要求对铝塑复合盖(含铝盖)处理方式和设备选用的探讨


3.1对新版GMP要求对铝塑复合盖(含铝盖)处理要求


为了确保铝塑复合盖(含铝盖)能在B级背景下的A级洁净区內完成轧盖工序,我们在选择对铝塑复合盖(含铝盖)处理方式时,应从控制粒子、浮游菌、沉降菌、表面微生物这四项指标着手。要达到上述要求,既要清洗达到粒子的控制,又要灭菌达到对浮游菌、沉降菌、表面微生物的控制。


3.2几种铝塑复合盖(含铝盖)处理的探讨


对照上述要求,现对电热烘箱、紫外线照射、甲醛熏蒸、臭氧灭菌、环氧乙烷灭菌、铝盖清洗机六种方式及设备进行分析如表5所示。





从表5中可看出:唯有带湿热灭菌的全自动铝盖清洗机,既可以清洗,又能灭菌,同时兼容铝塑复合盖与铝盖,其是可靠的铝塑复合盖(含铝盖)清洗和灭菌处理方式。





4结论


通过分析和比较,可知在新版GMP要求下铝塑复合盖(含铝盖)的处理,既要清洗达到粒子的控制,又要灭菌达到对浮游菌、沉降菌、表面微生物的控制。在当前国内的铝塑复合盖(含铝盖)制造商的制造环境与出厂标准下,选用带湿热灭菌的全自动铝盖清洗机对铝塑复合盖(含铝盖)进行清洗灭菌是较为合适的选择。除非国内铝塑复合盖(含铝盖)制造环境能B级背景下的A级洁净区,那么对铝盖而言可进烘箱灭菌,对铝塑复合盖而言可采用其它灭菌方法。


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摘编于:王萍.?对新版GMP下铝塑复合盖灭菌处理方式及设备的探讨.中国制药装备杂志.总58期.2010(6)

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